Türosiinikinaas

Mis on türosiinikinaas?

Türosiinikinaas on spetsiifiline ensüümide rühm, mis on funktsionaalselt omistatud proteiinkinaasidele biokeemilisest seisukohast. Valgukinaasid viivad pöörduvalt (pöördreaktsiooni võimalus) fosfaatrühmad aminohappe türosiini OH-rühma (hüdroksüülrühm). Fosfaatrühm viiakse teise valgu türosiini hüdroksüülrühma.

Kirjeldatud pöörduva fosforüülimise kaudu võivad türosiini kinaasid valkude aktiivsust otsustavalt mõjutada ja seetõttu mängida olulist rolli signaaliülekande radades. Eriti terapeutiliselt, näiteks onkoloogias, kasutatakse ravimite sihtmärgina türosiinikinaaside funktsiooni.

Ülesanne ja funktsioon

Türosiini kinaasid tuleb kõigepealt jagada membraaniga ja membraaniga mitteseotud türosiini kinaasideks, et mõista nende toimimist.
Membraaniga seotud türosiinkinaasidel võib olla oma proteiinkinaasi aktiivsus, kusjuures kinaasi funktsioon aktiveeritakse rakumembraanil oleva retseptorkompleksi osana.Vastasel juhul võivad membraaniga seotud türosiinkinaasid olla retseptorkompleksiga küll funktsionaalselt seotud, kuid neid ei saa selles otseselt lokaliseerida. Türosiinikinaas ja retseptor loovad sideme, mille kaudu teatud signaal edastatakse kinaasile retseptori kaudu.

Membraaniga mitteseotud türosiinikinaasi korral on see kas tsütoplasmas või raku tuumas. Türosiinikinaaside erinevaid näiteid võib nimetada sõltuvalt struktuurifunktsioonist ja seotud funktsioonist. Membraaniga seotud türosiinkinaaside näideteks on insuliini retseptor, EGF retseptor, NGF retseptor või PDGF retseptor. See näitab, et türosiinikinaaside abil toimuvad signaalikaskaadid on inimkehas eluliselt tähtsad protsessid.
Kõhunäärmest koosnevat insuliini vabanemist söögikordadega reguleeritakse insuliiniretseptori kaudu. EGF-retseptoril on spetsiifilised seondumissaidid mitmete ligandide jaoks, millest tasub mainida EGF-i või TNF-alfat. Valgu ligandina võtab EGF (epidermaalne kasvufaktor) kasvufaktorina silmapaistva rolli (rakkude proliferatsioon ja diferentseerumine). TNF-alfa seevastu on inimkeha üks võimsamaid põletikulisi markereid ja mängib põletiku diagnoosimisel olulist diagnostilist rolli.
PDGF on omakorda trombotsüütide (vereliistakute) poolt vabanev kasvufaktor, mis kutsub esile haava sulgemise ja aitab praeguste uuringute kohaselt kaasa ka pulmonaalse hüpertensiooni tekkele.
Membraaniga mitteseotud türosiinkinaaside näited on ABL1 ja Januse kinaasid.

Põhimõtteliselt kulgeb teatud infoga signaalikaskaad türosiinikinaasi puhul alati samal stereotüüpsel viisil. Esiteks peab sobiv ligand seonduma retseptoriga, mis tavaliselt asub rakkude pinnal. See seos luuakse tavaliselt ligandi ja retseptori valgu struktuuri (lukustuse ja võtme põhimõte) kaudu või retseptori teatud keemiliste rühmadega (fosfaat-, sulfaatrühmad jne) seondumise kaudu. Seos muudab retseptori valgu struktuuri. Eriti türosiinikinaaside korral moodustab retseptor homodimeere (kaks identset valgu alaühikut) või heterodimeere (kaks erinevat valgu alaühikut). See nn dimeriseerimine võib põhjustada türosiinikinaaside aktivatsiooni, mis, nagu juba eespool mainitud, asuvad retseptori retseptoris või tsütoplasma poolsel küljel (suunatud raku sisemusse).

Aktiveerimine seob retseptori türosiinijääkide hüdroksüülrühmad fosfaatrühmadega (fosforüülimine). See fosforüülimine loob rakusiseselt lokaliseeritud valkude äratundmissaidid, mis võivad seejärel nendega seonduda. Nad teevad seda spetsiifiliste järjestuste (SH2 domeenid) kaudu. Pärast fosfaatrühmadega seondumist käivitatakse rakutuumas väga keerukad signaalikaskaadid, mis omakorda viib fosforüülimiseni.

Tuleb märkida, et valkude aktiivsust saab türosiinikinaaside fosforüülimise kaudu mõlemas suunas mõjutada. Ühelt poolt saab neid aktiveerida, kuid teiselt poolt saab neid ka deaktiveerida. On näha, et türosiinikinaasi aktiivsuse tasakaalustamatus võib põhjustada kasvufaktoriga seotud protsesside ülestimulatsiooni, mis võimaldab keharakkudel lõpuks paljuneda ja dediferentseeruda (rakulise geneetilise materjali kadu). Need on kasvaja arengu klassikalised protsessid.
Türosiinikinaaside puudulikud regulatiivsed mehhanismid mängivad otsustavat rolli ka suhkurtõve (insuliiniretseptor), arterioskleroosi, pulmonaalse hüpertensiooni, teatud leukeemia vormide (eriti KML) või mitteväikerakk-kopsuvähi (NSCLC) tekkes.

Siit saate teada kogu teema kohta: Kasvajahaigused.

Mis on türosiini kinaasi retseptor?

Türosiinikinaasi retseptor on membraanipõhine retseptor, see tähendab rakumembraanis ankurdatud retseptor. Struktuurselt on see transmembraanse kompleksiga retseptor. See tähendab, et retseptor tõmbab läbi kogu rakumembraani ja sellel on ka rakuväline ja -väline külg.
Spetsiifiline ligand seondub rakuvälise külje retseptori, alfa-subühiku, retseptori katalüütiline kese aga rakusisese külje, P-subühikuga. Katalüütiline keskus tähistab ensüümi aktiivset piirkonda, kus toimuvad spetsiifilised reaktsioonid.
Nagu juba eespool mainitud, koosneb retseptori struktuur tavaliselt kahest valgu alaühikust (dimeerist).

Näiteks insuliiniretseptori puhul seovad kaks alfa-subühikut insuliiniligandi. Pärast ligandiga seondumist on fosfaatrühmad (nn fosforüülimine) seotud spetsiifiliste türosiini jääkidega (hüdroksüülrühmad). See tekitas retseptori türosiinkinaasi aktiivsuse. Järgnevalt saab raku sees olevaid täiendavaid substraatvalke (nt ensüümid või tsütokiinid) aktiveerida või inaktiveerida uuendatud fosforüülimise kaudu, mõjutades seeläbi rakkude proliferatsiooni ja diferentseerumist.

Mis on türosiinikinaasi inhibiitor?

Niinimetatud türosiinikinaasi inhibiitorid (ka: türosiinikinaasi inhibiitorid) on suhteliselt uued ravimid, mida saab kasutada türosiinikinaasi defektse aktiivsuse spetsiifiliseks raviks. Need on klassifitseeritud kemoteraapiliste ainete hulka ja nende päritolu pärineb 1990. aastate lõpust ja 2000. aastate algusest. Neid saab liigitada erinevatesse põlvkondadesse ja neid kasutatakse pahaloomuliste haiguste ravis.

Funktsionaalselt saab konkreetseid protsesse ära hoida tasakaalustamata türosiinikinaasi aktiivsusega. Põhimõtteliselt on siin võimalik neli erinevat toimemehhanismi. Lisaks konkureerimisele ATP-ga on võimalik seondumine retseptori fosforüüliva üksusega, substraadiga või allosteeriliselt väljaspool aktiivset keskust. Türosiinikinaasi inhibiitorite toime käivitab seondumine EGF retseptoriga ja järgnev türosiini kinaaside ensümaatilise aktiivsuse pärssimine.

Haigusloo mõttes saavutas toimeaine imatiniib türosiinikinaasi inhibiitorina silmapaistva positsiooni. Seda kasutatakse spetsiaalselt kroonilise müeloidleukeemia (CML) korral, kus see pärsib türosiinikinaasi aktiivsust, mis on patoloogiliselt loodud kromosoomi liitmisel (Philadelphia kromosoom kromosoomide 9 ja 22 liitmisel).
Viimastel aastatel on välja töötatud veel mitu türosiinkinaasi inhibiitorit. Praegu olemasolev 2. põlvkond sisaldab umbes kümmet türosiinikinaasi inhibiitorit.

Loe teema kohta lähemalt siit:

• Suunatud kemoteraapia türosiini kinaasi inhibiitoritega
• Krooniline müeloidleukeemia.

Milliste näidustuste jaoks neid kasutatakse?

Türosiini kinaasi inhibiitoreid kasutatakse mitmesuguste pahaloomuliste haiguste korral. Imatiniibi kasutatakse eriti kroonilise müeloidse leukeemia korral. Teised võimalikud kasutusalad on mitteväikerakk-kopsuvähk (NSCLC), rinnavähk ja käärsoolevähk.

Türosiinikinaasi inhibiitorite väga selektiivse rünnakumehhanismi tõttu on need tavaliselt paremini talutavad kui tavapärased kemoterapeutilised ained. Sellest hoolimata on siin ka üksikasjalikult oodata kõrvaltoimeid.

Lisateave: Kopsuvähk.